Alzheimers sjukdom

Den demografiska utvecklingen med en åldrande befolkning och ökad livslängd har medfört en dramatisk ökning av förekomsten av sjukdomar som drabbar äldre, som olika former av demenssjukdomar. Alzheimers sjukdom är en dödlig sjukdom och den vanligaste formen av demens. Den svarar för 60 till 80 procent av alla diagnostiserade demenssjukdomar.

Alzheimers sjukdom beräknas vara orsaken till 60 – 80 procent av alla fall av demens och är därmed den vanligaste demenssjukdomen med debut i vuxen ålder (Alzheimer’s Association. 2018 Alzheimer’s Disease Facts and Figure. Alzheimer’s & Dementia;2018;14(3):367-429). Uppskattningsvis har mer än 30 miljoner personer i världen Alzheimers sjukdom idag och antalet förväntas tredubblas om 30 år.

Sjukdomen kännetecknas av att nervcellsdöd i hjärnan orsakar en progressiv försämring av minne och kognitiva färdigheter, såsom intellektuell förmåga, språk, orientering, igenkänning och inlärningsförmåga. Sjukdomen kan också leda till personlighetsförändringar och psykiska symtom, t ex apati, depression, förvirring, paranoia, aggressivitet, och motoriska symtom som stelhet, minskad rörelseförmåga och försämrad reaktionsförmåga.

En patient med långt framskriden Alzheimers sjukdom lider ofta av allvarliga kognitiva och motoriska symtom som påverkar patientens förmåga att ta hand om sig själv och hantera vardagliga situationer. Sjukdomen försämrar därför ofta livskvaliteten hos såväl den drabbade som anhöriga.

Benämningen tidig Alzheimers sjukdom innefattar lindrig kognitiv störning (MCI = Mild Cognitive Impairment) till följd av Alzheimers sjukdom och mild Alzheimers sjukdom. Patienter med mild Alzheimer kan uppleva minnesproblem, förvirring, personlighetsförändringar och depression. Prodromal Alzheimers sjukdom är ett annat begrepp som motsvarar lindring kognitiv störning.

Sjukdomsförloppet vid Alzheimers sjukdom inleds flera år innan individen uppvisar några kliniska symtom. Vidare följer sjukdomen ett progredierande förlopp, vilket innebär att symtomen tilltar allteftersom sjukdomen fortskrider. En sjukdomsmodifierande behandling bör helst påbörjas så tidigt som möjligt, innan nedbrytningen av hjärnan hunnit gå alltför långt.

Alzheimers sjukdom diagnosticeras idag genom klinisk undersökning, test av kognitiva funktioner, bilddiagnostik av hjärnan och mätning av biomarkörer i ryggvätskan. Vid Alzheimers sjukdom kan påtagligt förhöjda nivåer av amyloid-beta påvisas i hjärnan vid undersökning med positronemissionstomografi (PET) redan i det prodromala stadiet av sjukdomen. Den diagnostiska processen innefattar också uteslutande av andra demenssjukdomar.

Det finns idag inget botemedel eller någon behandling som kan hejda sjukdomsutvecklingen. Endast symtomatiska behandlingar finns för närvarande tillgängliga på marknaden.

Stort medicinskt behov

För närvarande uppskattas att cirka 50 miljoner människor världen över lider av någon form av demenssjukdom. I avsaknad av effektiva sjukdomsmodifierande behandlingar som kan stoppa eller fördröja sjukdomsförloppet förväntas det uppskattade antalet personer med demenssjukdomar, däribland Alzheimers sjukdom, att nå cirka 152 miljoner före 2050, vilket belyser det stora medicinska behovet för innovativa läkemedel inom området (World Alzheimer Report – Alzheimer’s Disease International, 2018).

Att bromsa sjukdomsutvecklingen vid Alzheimers sjukdom skulle innebära stora fördelar för patienter, anhöriga och vårdgivare och kostnadsbesparingar för samhället med tanke på de stora kostnaderna för vården av demenspatienter.

Bilder från PET-centrum på Uppsala Akademiska sjukhuset som visar en normal hjärna (längst till vänster) och en Alzheimerhjärna (längst till höger).

Vetenskaplig bakgrund

Alzheimers sjukdom orsakas av ackumulering av peptiden amyloid-beta i hjärnan i form av proteinaggregat och plack.

På senare år har kunskapen om neurodegenerativa sjukdomar förändrats från symtombeskrivningar till en förståelse av de underliggande mekanismer som orsakar sjukdomarna.

I dag tros de viktigaste molekylära händelserna vilka leder till sjukdom vara felveckade proteiner och spridningen av lösliga toxiska proteinaggregat, vilket leder till nedsatt nervcellsfunktion, celldöd och sjukdomssymtom (Walsh et al. 1997, Conway et al. 2000). En minskning av dessa toxiska proteiner tros vara av stor betydelse för att påverka sjukdomsförloppet. BioArctics behandlingsstrategi är att reducera eller eliminera dessa toxiska proteiner i hjärnan. På detta sätt skulle sjukdomen kunna stoppas eller få ett långsammare förlopp (Lannfelt et al. 2014).

Oligomerer/protofibriller

Amyloid-beta aggregering. Toxiska oligomerer/protofibriller är målmolekylen för BioArctics behandling vid Alzheimers sjukdom.

I hjärnor från Alzheimerpatienter återfinns plack, som huvudsakligen består av fibriller av amyloid-beta. Varje fibrill innehåller miljontals enskilda amyloid-betamolekyler, monomerer. Fibrillerna är så stora att de inte längre är lösliga, utan bildar istället olösliga plack i hjärnvävnaden. Ett intermediärt stadium mellan monomerer och fibriller är oligomerer/protofibriller, som fortfarande är i lösning. Idag är den huvudsakliga uppfattningen att det är dessa lösliga, aggregerade former av amyloid-beta som är skadliga för hjärnan.

Vårt sätt att behandla Alzheimers sjukdom

Amyloid-beta immunterapi har fått stor internationell uppmärksamhet som en av de mest lovande möjligheterna att modifiera, bromsa förloppet vid Alzheimers sjukdom.

Antikroppen BAN2401 binder selektivt till de lösliga, toxiska aggregaten av amyloid-beta, som anses medverka i den neurodegenerativa processen i Alzheimers sjukdom, och eliminerar dessa. Den unika profilen av BAN2401 är höggradigt selektiv för amyloid-beta oligomerer/protofibriller i hjärnan. Målet är att stoppa eller fördröja den kontinuerliga kognitiva nedsättningen hos Alzheimerpatienter. Projektet bygger på bolagets innovativa forskning i samarbete med Uppsala universitet.

Musvarianten av BAN2401, mAb158, har visats väsentligen minska oligomer/protofibrillnivåerna såväl i hjärna (Lord et al. 2009) som i ryggvätska hos transgena möss (Tucker et al. 2015).

BioArctic har ytterligare fyra projekt för tidig Alzheimers sjukdom: BAN2401 back-up i preklinisk fas och tre innovativa sjukdomsmodifierande program i forskningsfas. Se Pipeline för mer information.

Klinisk utveckling av BAN2401 i tidig Alzheimers sjukdom

BioArctics partner Eisai ansvarar för den kliniska utvecklingen av BAN2401 för Alzheimers sjukdom.

BAN2401 Fas 2b-studien (NLT01767311) i patienter med tidig Alzheimers sjukdom i USA, Kanada, EU, Japan och Sydkorea har avslutats. Under 2018 presenterades positiva och robusta 18-månaders resultaten från BAN2401 Fas 2b-studien i 856 patienter med tidig Alzheimers sjukdom. Se pressmeddelandena från 6 juli, 25 juli och 25 oktober för mer information.

Fas 2b-studien med BAN2401 var den första studien i sen klinisk fas som framgångsrikt visade potentiella sjukdomsmodifierande effekter på såväl klinisk effekt som minskad inlagring av amyloid-beta i hjärnan. Fas 2b-studien visade även effekt på neurodegenerativa biomarkörer. Dessa konsistenta resultat stärker BioArctics antagande att BAN2401:s unika bindningsprofil är viktig och särskiljer sig från andra antikroppar.

En öppen tilläggsstudie, utan placebokontroll, med fortsatt BAN2401-behandling med högsta studiedos för deltagarna i Fas 2b-studien pågår.

I maj 2019 startade Eisai Fas 3-studien (med namnet Clarity AD) som är en global, placebokontrollerad, dubbelblind, randomiserad, parallellgruppsstudie med 1566 patienter med tidig Alzheimers sjukdom med bekräftad amyloidpatologi i hjärnan. Dessa patienter har mild kognitiv störning med Alzheimerpatologi eller mild Alzheimers sjukdom. Patienterna fördelas jämnt mellan grupperna som får placebo eller aktiv substans. Patienterna doseras två gånger i månaden antingen med placebo eller med BAN2401 10 mg/kg. Primärt effektmått är förändringen jämfört med baslinjen i kognitions- och funktionsskalan Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) efter 18 månaders behandling. Förändringar i de kliniska skalorna AD composite score (ADCOMS) och AD Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) är viktiga sekundära effektmått tillsammans med amyloidnivåerna i hjärnan mätta med amyloid-PET. Enligt Eisai är målet att få studieresultat under 2022.

BAN2401 har blivit utvald för utvärdering av Alzheimer’s Clinical Trials Consortium (ACTC) och Eisai i en kommande klinisk studie inom området sekundärprevention av Alzheimers sjukdom (A45-studien). A45-studien kommer att inriktas på de prekliniska (presymtomatiska) stadierna av Alzheimers sjukdom. Studien kommer att inkludera deltagare med normal kognitiv förmåga eller lättare kognitiv störning (”clinically normal subjects”), med förhöjda nivåer av amyloid i hjärnan och som löper förhöjd risk att utveckla mild kognitiv störning och Alzheimers sjukdom. Studien kommer att genomföras med finansiering från bland annat United States National Institute on Aging (NIA), vilket är en del av amerikanska National Institutes of Health (NIH), och Eisai. Enligt ACTC och Eisai kommer studien att inledas i början av 2020.

Vi gör vårt yttersta för att ta fram innovativ och effektiv sjukdomsmodifierande behandling till patienter med tidig Alzheimers sjukdom – en behandling som påverkar den underliggande sjukdomspatologin.